نالتروکسان و ترک الکل

د‎ر حال حاضر تقاضای زیادی برای داروهای موثر برای کاهش میزان بالای عود که در مراحل اولیه درمان وابستگی به الکل رخ می دهد، وجود دارد. آزمایشات بالینی اخیر نالترکسون آنتاگونیست مواد افیونی نشان داده است که این دارو به طور قابل توجهی مصرف بیش از حد الکل را کاهش می دهد
‎اگرچه درمان‌های کنونی برای وابستگی به الکل می‌توانند به طور ایمن و مؤثر به بیماران کمک کنند که نوشیدن الکل را متوقف کنند، اما آنها فقط در کاهش تمایل بیماران به عود یا بازگشت به مصرف بیش از حد الکل موفق هستند. تقریباً نیمی از بیمارانی که یک برنامه درمانی روانی اجتماعی بستری یا مسکونی را تکمیل می‌کنند در 3 ماه اول درمان عود می‌کنند و این باعث می‌شود که این دوره بهبودی برای حفظ پرهیز حیاتی باشد (میلر و هستر 1986؛ ناتان 1986). به دلیل نرخ بالای عود که در اوایل بهبودی رخ می دهد، علاقه قابل توجهی برای یافتن داروهایی ایجاد شده است که به جلوگیری از بازگشت سریع به سوء مصرف الکل کمک می کند. دوره طولانی تر پرهیز برای افزایش موفقیت نهایی درمان در نظر گرفته می شود. متداول ترین داروها مورد استفاده و تحقیق
‎عوامل ماکولوژیک شامل دی سولفیرام است. لیتیوم؛ و آنهایی که فعالیت سیستم سروتونین را افزایش می دهند (یعنی سیستمی که بر حالات خلقی تأثیر می گذارد) مانند فلوکستین.
‎®) (رجوع کنید به مقاله آنتون، ص 265-271). با این حال، هیچ یک از این ترکیبات در مطالعات نشان داده نشده است که بهتر از دارونما در یک جمعیت بالینی کار می کنند.
‎یک رویکرد جدید امیدوارکننده برای مشکل عود، استفاده از آنتاگونیست های مواد افیونی است. این مواد بخش‌های خاصی از نورون‌ها را در مغز مسدود می‌کنند – گیرنده‌های مواد افیونی – که توسط مواد افیونی مانند مورفین تحریک می‌شوند. گیرنده های مواد افیونی نیز هدف فعالیت الکل در مغز هستند. به نظر می رسد مسدود کردن گیرنده ها از بسیاری از عواقب مثبت نوشیدن الکل، مانند الکل “زیاد” جلوگیری می کند و در نتیجه احتمال مصرف بیش از حد الکل را کاهش می دهد.
‎یکی از آنتاگونیست های مواد افیونی، نالترکسون، به نظر می رسد مکمل ایمن و موثر برای درمان زودهنگام وابستگی به الکل باشد. این مقاله تحقیقاتی را بررسی می‌کند که نشان می‌دهد آنتاگونیست‌های مواد افیونی مصرف بیش از حد الکل را در مدل‌های حیوانی کاهش می‌دهند و داده‌های حمایتی از دو نمونه بالینی از بیماران وابسته به الکل را ارائه می‌کند.
‎با توجه به داروی نالترکسون. در نهایت، مقاله نحوه عملکرد نالترکسون برای کاهش نوشیدن بیش از حد را شرح می دهد.
‎پیشینه تجربی
‎برای یک چهارم قرن، محققان نشان داده اند که مصرف الکل می تواند فعالیت گیرنده های مواد افیونی را تغییر دهد (کوهن و کالینز 1970؛ دیویس و والش 1970). این گیرنده ها در
‎مغز و معمولاً توسط مواد طبیعی (افیون‌های درون‌زا) تحریک می‌شود که توسط نورون‌ها در پاسخ به درد فیزیکی و احساسی آزاد می‌شوند. داروهایی مانند مورفین که اثرات مواد افیونی درون زا را تقلید می کنند نیز ممکن است
‎گیرنده های مواد افیونی را تحریک کنند. دیگر
‎داروهایی مانند الکل ممکن است فعالیت گیرنده مواد افیونی را به طور غیرمستقیم افزایش دهند، شاید با تحریک آزادسازی مواد افیونی درون زا. در حمایت از این نظریه، مطالعات حیوانی برهمکنش‌های مهمی را بین مصرف الکل و افزایش فعالیت گیرنده‌های مواد افیونی نشان داده‌اند. به طور خاص، مصرف الکل فعالیت گیرنده مواد افیونی را تحریک می کند. تحت تأثیر استفاده از مواد افیونی مانند مورفین است. و توسط آنتاگونیست های مواد افیونی مانند نالترکسون کاهش می یابد (شکل 1). هر یک از این یافته ها در زیر توضیح داده شده است.
‎اثرات الکل بر فعالیت گیرنده مواد افیونی
‎مکانیسم‌های مختلفی پیشنهاد شده‌اند که از طریق آنها الکل ممکن است به‌طور غیرمستقیم بر فعالیت گیرنده‌های مواد افیونی تأثیر بگذارد، اما مکانیسمی که در اینجا ارائه شده است در درک وابستگی به الکل مهم‌تر به نظر می‌رسد. شواهد جمع آوری شده، از جمله مطالعات روی انسان، نشان می دهد که الکل باعث تحریک ترشح مواد افیونی درون زا مانند بتا اندورفین می شود که معمولاً توسط بدن استفاده می شود.
‎برای کاهش درد، و سایر اندورفین هایی که اثرات لذت بخشی ایجاد می کنند (به بررسی های Gianoulakis 1993؛ Volpicelli و همکاران 1994 مراجعه کنید).
‎این آزاد شدن اندورفین ممکن است توضیح دهد که چرا برخی از گونه‌های موش‌ها و برخی افراد مقادیر بیش از حد الکل مصرف می‌کنند. به عنوان مثال، موش‌هایی که برای داشتن ترجیح زیادی برای الکل تربیت شده‌اند، در مقایسه با موش‌هایی که الکل مصرف می‌کنند، افزایش ترشح بتا اندورفین را نشان می‌دهند.
‎برای ترجیح کم برای الکل (deWaele et al. 1992). به طور مشابه، در مطالعه ای که توسط جیانولاکیس و همکارانش (1990) انجام شد، مردان مشروب الکلی که به دلیل داشتن والدین وابسته به الکل در معرض خطر بیشتری برای سوء مصرف الکل بودند، تجربه کردند.
‎افزایش 170 درصدی سطح بتا اندورفین محیطی پس از مصرف دوز متوسط الکل. در مقابل، مردان مشروب الکلی بدون والدین وابسته به الکل هیچ افزایشی در سطح بتا اندورفین پس از نوشیدن همان مقدار الکل نشان ندادند. بنابراین، افزایش ترشح اندورفین ناشی از حتی مقادیر کمی الکل ممکن است خطر سوء مصرف الکل را افزایش دهد و هر چه فرد بیشتر بنوشد، به نظر می رسد اندورفین بیشتری آزاد می شود.
‎اثرات مواد افیونی بر مصرف الکل
‎بسیاری از مطالعات نشان می دهد که تجویز مواد افیونی بر مصرف الکل تأثیر می گذارد (جدول 1 را ببینید). به عنوان مثال، به موش ها یک تک داده شد

تزریق 30 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم (میلی گرم بر کیلوگرم) مورین (دوز بالا) الکل آنها را کاهش داد، اما مصرف آب آنها را کاهش داد، که نشان می دهد اثر مورفین به الکل محدود می شود (سینکلیر 1974).
هو و همکارانش (1976) همچنین دریافتند که موش‌ها مصرف الکل خود را به نسبت معکوس دوز مورفین کاهش می‌دهند.
در این مطالعه، موش‌هایی که رژیم دوز افزایشی (یعنی 10،30، 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم) مورفین دریافت کردند، کاهش متناظری در مصرف الکل نشان دادند.
اگرچه استفاده از مواد افیونی می تواند ترجیح به الکل را کاهش دهد، ترجیح در طول ترک مواد افیونی به طور چشمگیری افزایش می یابد. به عنوان مثال، Volpicelli و همکاران (1991) دریافتند که موش‌هایی که دسترسی آزاد به الکل و آب داشتند، مصرف الکل خود را در مقایسه با موش‌های کنترل کاهش دادند، وقتی مورفین تزریق کردند. با این حال، روز پس از دریافت تزریق، موش‌های تزریق شده مورفین تقریباً دو برابر موش‌های کنترل الکل مصرف کردند (شکل 2). این نتایج بیشتر از یک رابطه معکوس بین فعالیت گیرنده مواد افیونی و مصرف الکل حمایت می کند. افزایش فعالیت در گیرنده های مواد افیونی باعث کاهش مصرف الکل می شود، در حالی که متعاقباً
ترک مواد افیونی باعث افزایش مصرف الکل می شود.
یک استثنای مهم در این رابطه از تحقیقات انجام شده توسط رید و همکاران (1991) ناشی می شود، که در آن دوزهای کوچک مورفین به طور موقت نوشیدن الکل را در موش هایی که دسترسی محدودی به الکل یا آب داشتند، افزایش می دهد. به عنوان مثال، موش با
دسترسی 2 ساعته به الکل یا آبی که دوز پایینی از مورفین (به طور کلی کمتر از 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم) دریافت می کردند، معمولاً نسبت به موش هایی که با سالین تزریق شده بودند، محلول الکل بیشتری می نوشیدند.
تأثیر دوزهای کوچک مواد افیونی برای افزایش نوشیدن الکل مشابه دریافت یک پیش غذا قبل از شام است. مقدار کمی از یک ماده لذت بخش می تواند انگیزه مصرف بیشتر آن ماده را افزایش دهد. این اثر اشتها آور یا پرایمینگ در انواع داروهای اعتیاد آور مشاهده شده است. برای مثال، موش‌هایی که سیگنال‌دهی (با فشار دادن یک میله) برای دریافت کوکائین را متوقف کرده‌اند، پس از دریافت دوز کوچک کوکائین، دوباره پاسخ می‌دهند (Stewart 1983). به طور مشابه، بیماران وابسته به کوکائین انسانی اغلب گزارش می دهند که نمونه برداری از کوکائین انگیزه را افزایش می دهد
فعالیت گیرنده انگیزه نوشیدن بیشتر الکل را افزایش می دهد یا افزایش می دهد. بنابراین یک چرخه معیوب می تواند برای افرادی که در معرض خطر ابتلا به سوء مصرف الکل هستند ایجاد شود. این افراد (مانند افراد پرخطر ذکر شده در بالا در مطالعه جیانولاکیس و همکاران [1990]) ممکن است متوجه شوند که یک نوشیدنی انگیزه و میل به نوشیدنی بعدی را افزایش می دهد و این ممکن است توضیح دهد که چرا برخی از افراد وابسته به الکل آن را پیدا می کنند. پس از شروع مصرف الکل، کنترل مصرف الکل آنها دشوار است. این مکانیسم همچنین نشان می دهد که استفاده از یک مسدود کننده گیرنده مواد افیونی، مانند نالترکسون، می تواند چرخه معیوب را بشکند و در نتیجه مصرف بیش از حد الکل را کاهش دهد. (جدول 1 مطالعاتی را خلاصه می کند که بیشتر اثرات متناقض مواد افیونی را بر مصرف الکل در حیوانات نشان می دهد.)
اثرات آنتاگونیست مواد افیونی بر
مصرف الکل
مجموعه گسترده ای از ادبیات نشان می دهد که ترکیبات مسدود کننده گیرنده های مواد افیونی – آنتاگونیست های مواد افیونی – نوشیدن الکل را در حیوانات کاهش می دهد (جدول 1). بسیاری از این مطالعات با استفاده از نالوکس وان، یک آنتاگونیست مواد افیونی تزریقی کوتاه اثر، انجام شده است. به عنوان مثال، Marfaing-Jallat و همکارانش (1983) دریافتند که نالوکسان با انتخاب بین آب و الکل، ترجیح الکل را در موش‌ها کاهش می‌دهد. محققان متعددی این نتایج را در مطالعات مختلف تکرار کرده اند (به عنوان مثال، سامسون و دویل 1985؛ فروهلیچ و همکاران 1990).
چندین مطالعه حیوانی نیز از نالترکسون آنتاگونیست مواد افیونی برای کاهش مصرف الکل استفاده کرده اند. نالترکسون ترکیبی با اثر طولانی‌تر است که از نالوکسان تولید شده و به عنوان درمانی برای اعتیاد به مواد افیونی استفاده می‌شود. به عنوان مثال، آلتشولر و همکاران (1980) دریافتند که نالترکسون مصرف الکل را در میان میمون‌های رزوس که برای فشار دادن اهرم‌ها برای دریافت دوزهای الکل داخل وریدی آموزش دیده بودند، کاهش می‌دهد. به طور مشابه، در یک مدل موش از مصرف بیش از حد الکل ناشی از استرس، محققان دریافتند که تزریق نالترکسون به طور کامل از افزایش مصرف الکل ناشی از استرس حیوانات جلوگیری می کند (Volpicelli و همکاران 1986).
مطالعات NALTREXONE در افراد وابسته به الکل
مطالعات تحقیقات پیش بالینی مورد بحث در بالا به عنوان انگیزه ای برای آزمایش نالترکسون در درمان بیماران وابسته به الکل عمل کرده است. به طور کلی، مطالعات حیوانی نشان می دهد که الکل اثرات دارویی مهمی ایجاد می کند که باعث افزایش می شود
فعالیت گیرنده مواد افیونی، آن فعالیت گیرنده مواد افیونی می تواند بر تمایل به نوشیدن الکل تأثیر بگذارد و آنتاگونیست های مواد افیونی می توانند اثرات پاداش الکل را مسدود کنند.
مطالعه ولپیچلی
برای تعیین اثربخشی نالترکسون در کاهش میزان عود در افراد وابسته به الکل، Volpicelli و همکارانش (1992) یک کارآزمایی بالینی دوسوکور 12 هفته ای را انجام دادند که در آن نه محققین و نه آزمودنی ها نمی دانستند که نالترکسون یا دارونما تجویز می شود یا خیر. . محققان روزانه 50 میلی گرم نالترکسون یا دارونما را به صورت سرپایی به 70 مرد کهنه سرباز وابسته به الکل، عمدتاً آفریقایی-آمریکایی و بیکار، که به طور متوسط 20 سال مشروبات الکلی زیاد مصرف می کردند، تجویز کردند. علاوه بر داروهای خود، همه افراد تحت درمان روانی اجتماعی در بیمارستان بودند که شامل مشاوره حمایتی الکلیسم، درمان پیشگیری از عود، و ارجاع به جلسات الکلی های گمنام بود. معیارهای پیامد اولیه شامل گزارش های خود از نوشیدن الکل و ولع خوردن (یعنی میل به نوشیدن در مقیاس 10 درجه ای) و آسیب کبدی که با افزایش سطح آنزیم های کبدی تعیین می شود. عود الکل نیز به عنوان معیاری متفاوت از نمونه برداری از الکل یا “لغزش” ارزیابی شد.
میل شدید به. افراد تحت درمان با نالترکسون کاهش تدریجی میل به الکل را در طول 12 هفته مطالعه تجربه کردند.
با این حال، افراد تحت درمان با دارونما، سطوح کلی ولع بیشتری را در طول مطالعه داشتند و هیچ کاهشی در ولع نداشتند (شکل 3).
اثرات بر نوشیدن. احتمالاً در نتیجه کاهش میل به نوشیدن، افراد تحت درمان با نالترکسون مصرف کمتر الکل را نسبت به افراد تحت درمان با دارونما گزارش کردند. اگر چه درصد بیماران تحت درمان با نالترکسون که در طول مطالعه هر گونه الکل مصرف کردند با درصد بیماران تحت درمان با دارونما که مشروبات الکلی مصرف کردند برابر بود، بیماران تحت درمان با نالترکسون که لیز خوردند نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در روزهای کمتری الکل مصرف کردند.
از بین آزمودنی هایی که لیز خوردند، گروهی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، تقریباً چهار نفر الکل مصرف کردند
تعداد روزها به اندازه افراد تحت درمان با نالترکسون (14.0 درصد از روزهای مطالعه در مقابل 3.6 درصد از روزهای مطالعه).
برای حمایت از نتایج به‌دست‌آمده از گزارش‌های خودآزمودنی‌ها از نوشیدن، مصرف بیش از حد الکل با نظارت بر افزایش آنزیم‌های کبدی که نشان‌دهنده آسیب کبدی است، ارزیابی شد. اگرچه گروه‌های نالترکسون و دارونما تفاوت معنی‌داری با یکدیگر نداشتند، بسیاری از افراد نالترکسون مقادیر آنزیم‌های کبدی پایین‌تری داشتند.
اثرات بر عود معیار مهمی از اثرات مفید نالترکسون را می توان با بررسی از دست دادن کنترل بر نوشیدن الکل یا عود الکل در این بیماران مشاهده کرد. برای اهداف تحقیقاتی، ولپیچلی و همکارانش عود الکل را در این افراد به شرح زیر تعریف کردند: مصرف پنج یا بیشتر نوشیدنی در یک موقعیت خاص نوشیدن، ارائه برای درمان با غلظت الکل خون بیش از 100 میلی گرم (مسمومیت قانونی)، یا مصرف الکل پنج یا پنج بارها در هفته قبل
معیار پنج نوشیدنی به ازای هر بار نوشیدن، حساس‌ترین معیار عود بود، زیرا تقریباً هر آزمودنی که معیارهای دیگر عود را داشت، معیار پنج نوشیدنی را نیز داشت. معیار پنج نوشیدنی مبتنی بر داده‌هایی است که نشان می‌دهد مصرف الکل پنج یا بیشتر برای مردان و چهار یا بیشتر نوشیدنی برای زنان با مشکلات زیستی-روانی اجتماعی مرتبط است (یعنی هر نوع مشکل مرتبط با الکل؛ Knupfer 1984). داده‌های بالینی Volpicelli و همکارانش (1992) بیشتر نشان می‌دهد که افراد دارای معیارهای عود احتمالاً معیارهای دیگری را برای وابستگی به الکل دارند، مانند افزایش آنزیم‌های کبدی. احساس از دست دادن کنترل مصرف الکل؛ مشکلات بین فردی؛ و در موضوعاتی که کار می کردند، مشکلات شغلی. در مقابل، هیچ یک از آزمودنی‌هایی که الکل می‌نوشیدند اما معیارهای عود را نداشتند، هیچ مشکل بیوپسی-اجتماعی مرتبط با مصرف الکل نداشتند. با استفاده از این تعریف از بازگشت مجدد، حدود نیمی از افراد تحت درمان با دارونما در طول 12 هفته مطالعه عود کردند، در حالی که کمتر از یک چهارم از افراد تحت درمان با نالترکسون عود کردند (شکل 4).
اثرات جانبی. روانپزشک این مطالعه عوارض جانبی درمان را که توسط افراد مورد توجه قرار می گرفت هر 4 هفته ارزیابی کرد. از 70 آزمودنی که ثبت نام کردند، تنها 2 نفر از مطالعه انصراف دادند زیرا قادر به تحمل عوارض جانبی نبودند. هر دو آزمودنی نالترکسون و
از حالت تهوع شکایت کرد این یافته قابل توجه نبود. به جز حالت تهوع، سایر عوارض جانبی ماهیت خفیفی داشتند و بین گروه ها تفاوتی نداشتند.
مطالعه O’Malley
کارآزمایی دیگری از نالترکسون در یک جمعیت سرپایی مجزا، دو درمان روانی اجتماعی مختلف را در بر گرفت و بیشتر اثربخشی این دارو را در کاهش لغزش ها و جلوگیری از عود الکل در بین افرادی که در درمان اعتیاد به الکل مشغول بودند، نشان داد. در این مطالعه، O’Malley و همکاران (1992) 50 میلی گرم نالترکسون یا دارونما را به مدت 12 هفته به 97 نفر (72 مرد و 25 زن) که عمدتاً سفیدپوست بودند و تمام وقت کار می کردند، تجویز کردند.
به طور کلی، O’Malley و همکاران دریافتند که درمان با نالترکسون باعث کاهش مصرف الکل و کاهش میزان عود می شود. علاوه بر این، محققان تعامل نالترکسون با دو نوع درمان روانی اجتماعی را بررسی کردند. یکی از انواع درمان، درمان مهارت‌های مقابله‌ای، به بیماران راهبردهایی را برای مقابله با ولع مصرف الکل و شناسایی و کنار آمدن با عوامل سبک زندگی که ممکن است منجر به عود الکل شود (به عنوان مثال، یادگیری مدیریت) آموزش داد.
عصبانیت یا برقراری ارتباط در روابط نزدیک). نوع دیگر درمان، درمان حمایتی، شامل ملاقات بیماران با یک درمانگر غیرمستقیم (یعنی فردی که پرهیز از خودداری را بدون آموزش مهارت های مقابله ای خاص تشویق می کند) برای بحث در مورد مسائل مربوط به پرهیز و درمان است.
مشابه مطالعه Volpicelli (1992)، O’Malley عود را به عنوان نوشیدن پنج یا بیشتر نوشیدنی در یک مناسبت برای افراد مرد و چهار یا بیشتر نوشیدنی در یک مناسبت برای زنان تعریف کرد. با استفاده از این تعاریف، O’Malley و همکاران دریافتند که نالترکسون میزان عود کلی را در بین افراد مورد مطالعه تقریباً به نصف کاهش می دهد.
همچنین، افراد مصرف کننده نالترکسون تنها در 4.3 درصد از روزهای مطالعه مشروبات الکلی مصرف کردند، در حالی که افراد دارونما در 9.9 درصد از روزهای مطالعه الکل مصرف کردند.
همچنین به نظر می رسد تعاملی بین استفاده از دارو و نوع گروه روان درمانی شرکت کننده رخ می دهد.
آزمودنی‌هایی که نالترکسون مصرف می‌کردند و درمان حمایتی دریافت می‌کردند نسبت به سایر گروه‌های درمانی احتمال کمتری داشت که برای اولین بار پس از شروع درمان یک نوشیدنی نمونه بگیرند. با این حال، آزمودنی‌هایی که نالترکسون مصرف می‌کردند و درمان مهارت‌های مقابله‌ای را دریافت می‌کردند، به همان اندازه افراد دارونما دچار لغزش می‌شدند، اما پس از وقوع لغزش، کمتر از هر گروه دیگری احتمال عود داشتند.